Мекинист® (0.5 мг, ГлаксоСмитКляйн Маньюфэкчуринг С.п.А.)

Мекинист®

Траметиниб

Үлбірлі қабықпен қапталған 0,5 мг және 2 мг таблеткалар

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 0,5635 мг немесе 2,254 мг траметиниб диметилсульфоксиді (0,5 мг немесе 2 мг траметинибке баламалы),

қосымша заттар: маннитол, микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза 2910, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты,

қабық: Опадрай® сары 03В120006, Опадрай® қызғылт YS-1-14762-А, тазартылған су

Опадрай® сары 03В120006 құрамы: гипромеллоза (Е464), титанның қостотығы (Е171), макрогол, темірдің сары тотығы (Е172)

Опадрай® қызғылт YS-1-14762-А құрамы: гипромеллоза (Е464), титанның қостотығы (Е171), макрогол, полисорбат 80 (Е433) және темірдің қызыл тотығы (Е172)

Сопақша пішінді, екі жағы дөңес, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «GS» және екінші жағында «TFC» өрнегі бар таблеткалар (0.5 мг дозасы үшін).

Дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «GS» және екінші жағында «HMJ» өрнегі бар таблеткалар (2 мг дозасы үшін).

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинкиназа тежегіштері.

АТХ коды L01XE25

Фармакокинетикасы

Ішке қабылдағаннан кейін ең жоғары концентрацияға жету уақытының медианасы 1,5 сағатты құрайды. Траметинибтің 2 мг дозада таблетка түрінде бір рет қабылдаудан кейінгі орташа абсолюттік биожетімділігі вена ішіне енгізуден кейінгі осындаймен салыстырғанда 72% құрайды. Траметиниб экспозициясының (Сmax және фармакокинетикалық «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданының (AUC)) қайталап қолданудан кейінгі ұлғаюы дозаға пропорционал. Траметинибті тәулігіне 2 мг дозада қайталап қолданудан кейінгі Cmax, AUC және кезекті дозаны қолдануға дейінгі концентрацияның орташа геометриялық мәндері тиісінше 22,2 нг/мл, 370 нг×сағ/мл және 12,1 нг/мл құрады, ең жоғары концентрацияның ең төмен концентрацияға қатынасы төмен болды (1,8). Жекеше аралық ауытқымалылығы төмен болды (< 28 %). Траметинибтің бір реттік дозасын құрамында майы көп калориялылығы жоғары тамақпен бірге қолданғаннан кейін, ашқарынға қабылдағаннан кейінгі осы көрсеткіштермен салыстырғанда Cmax және AUC тиісінше 70 % және 10 % төмендегені байқалды.

Траметиниб адамның қан плазмасы ақуыздарымен 97,4 % байланысады. Микродозаны (5 мкг) вена ішіне енгізгеннен кейін траметинибтің таралу көлемі 1200 л құрады.

in vitro деректер бойынша траметиниб негізінен деацетилдену, монототығу арқылы деацетилдену немесе биотрансформацияның глюкурондану сияқты жолдарымен үйлесе отырып метаболизденеді. Деацетилдену карбоксилэстеразалар арқылы жүреді (яғни, карбоксилэстераза 1b/c және 2), сондай-ақ басқа гидролиздік изоферменттер қатысуымен жүруі мүмкін.

Таңбаланған [14C]-траметинибтің бір реттік дозасын қолданғаннан кейін айналымдағы радиоактивті заттың 50 %-ға жуығы бастапқы қосылыс түрінде көрінеді. Алайда, метаболиттердің бейініне қарай, траметинибті көп рет қолданғаннан кейін, препаратпен байланысқан заттың ≥ 75 % плазмада бастапқы қосылыс түрінде көрінген.

Траметиниб тәулігіне 1 рет 2 мг дозада көп рет күн сайын қолданған кезде 6,0 орташа жинақталу қатынасымен жинақталады. Бір реттік дозасын қолданғаннан кейін жартылай шығарылуының ақырғы кезеңінің орташа көрсеткіші 127 сағ (5,3 күн) құрайды. Тепе-тең концентрациясына 15 күн шамасында жетеді. Траметинибтің плазмалық клиренсі 3,21 л/сағ құрайды.

[14C]-таңбаланған ерітінді түріндегі траметинибтің бір реттік дозасын ішке қабылдаған соң 10 күндік жинау кезеңінен кейінгі жалпы бөлінген дозасы төмен (< 50 %), бұл жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты. Траметиниб негізінен ішек арқылы шығарылады, таңбаланған [14C]-траметинибті ішке қабылдағаннан кейін > 80 % радиоактивтілігі нәжістен анықталған, < 19 % радиоактивті зат бүйрекпен шығарылған. Бастапқы қосылыс бүйрекпен шығарылған дозаның 0,1 %-дан азын құраған.

Дабрафенибпен біріктірілімі

Тәулігіне 2 рет 150 мг дозадағы дабрафенибті тәулігіне бір рет 2 мг дозадағы траметинибпен бір мезгілде көп рет қайталап қолдану дабрафенибтің Cmax және AUC сәйкесінше 16 % және 23 % ұлғаюына әкелді. Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша траметинибтің биожетімділігінің AUC 12 % азаюына сәйкес келетін аздап азайғаны есептелген.

Траметинибті 18 жасқа толмаған пациенттерге қолдану зерттелмеген.

Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша (жас диапазоны 19 – 92 жас) траметинибтің фармакокинетикасына жас ерекшелігі елеулі ықпал етпейді. ≥ 75 жастағы пациенттердегі қауіпсіздігі туралы деректер шектеулі.

Траметинибтің шығарылуына бүйректің қатысуы шектеулі болуына байланысты бүйрек функциясы бұзылуының траметинибтің фармакокинетикасына клиникалық елеулі ықпал ету ықтималдығы аз. Траметинибтің фармакокинетикасына клиникалық зерттеулерде популяциялық талдаудың көмегімен бүйрек функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған 223 пациентте және бүйрек функциясы орташа дәрежеде бұзылған 35 пациентте сипаттама берілді. Бүйрек функциясының бұзылуы траметиниб экспозициясына ықпал еткен жоқ (екі топта да < 6 %). Бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттердегі фармакокинетикасы туралы деректер жоқ.

Траметинибтің фармакокинетикасына клиникалық зерттеулерде популяциялық талдау көмегімен бауыр функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған 64 пациентте (NCI жіктеуіне сәйкес) сипаттама берілді. Аталған пациенттердегі траметиниб клиренсінің ішке қабылдағаннан кейін бауыр функциясы қалыпты тұлғалардағы траметиниб клиренсінен айырмашылығы елеусіз болды. Бауыр функциясы орташа және ауыр дәрежеде бұзылған пациенттердегі фармакокинетикасы туралы деректер жоқ.

Фармакодинамикасы

Монотерапия

Траметиниб  ERK дабыл жолының (жасушадан тыс дабылмен реттелетін киназалар) маңызды компоненттеріне жататын митоген-белсенділенетін 1 (MEК1) және 2 (MEK2) протеинкиназаларының белсенділенуінің жоғары іріктелген аллостериялық тежегіші болып табылады. Меланомада және обырдың басқа түрлерінде бұл жол көбінесе BRAF генінің мутацияланған түрлерін белсенділендіреді, ол өз кезегінде МЕК белсенділендіреді және обыр жасушаларының өсуін стимуляциялайды. Траметиниб BRAF мутацияланған гені тудыратын MEK белсенділенуін тежейді, сондай-ақ МЕК киназалық белсенділігін тежейді. Траметиниб BRAF V600 гені мутацияланған меланоманың жасушалық желілерінің өсуін тежейді және BRAF V600 гені мутацияланған меланомасы бар жануарларда ісікке қарсы әсер көрсетеді.

Дабрафенибпен біріктірілімі

Дабрафениб BRAF V600 генінің мутациясы нәтижесінде түзілетін киназалардың, сондай-ақ «жабайы» типті B-Raf және C-Raf киназалардың АӨФ-мен бәсекелес қуатты іріктелген тежегіші болып табылады. BRAF генінің онкогенді мутациялары RAS/RAF/MEK/ERK жолының конститутивті белсенділенуіне және ісік жасушалары өсуінің стимуляциясына әкеледі. Дабрафениб және траметиниб осы дабыл жолындағы екі киназаны, B-Raf және MEK тежейді. Бұл екі препаратты біріктіріп қолдану пролиферативті дабылдың жүруін тиімді тежеуді қамтамасыз етеді. Дабрафенибтің траметинибпен біріктірілімі BRAF V600 гені мутацияланған меланоманың жасушалық желілерінде in vitro синергиялық әсер көрсетеді және BRAF V600 гені мутацияланған меланоманың ксенотрансплантаттарында төзімділіктің дамуын in vivo кідіртеді.

Фармакодинамикалық қасиеттері

Траметиниб BRAF гені мутацияланған меланоманың ісік жасушалары желісінде және меланома ксенотрансплантатының модельдерінде фосфорилденген ERK белсенділігін төмендетеді.

BRAF және NRAS гендері мутацияланған меланомасы бар пациенттерде траметинибті қолдану фосфорилденген ERK және Ki67 (ісік жасушаларының пролиферация маркерлері) тежелуін, сондай-ақ p27 концентрациясының (апоптоз маркері) ұлғаюын қоса, ісік биомаркерлерінің дозаға тәуелді өзгерістеріне әкеледі. Препаратты тәулігіне 1 рет 2 мг дозада көп рет қолданғаннан кейін байқалатын траметиниб концентрациясының орташа мәндері, препаратты қабылдау арасындағы 24 сағаттық аралық бойында клиникаға дейінгі мақсатты концентрациядан жоғары болады, бұл МЕК дабыл жолының тұрақты тежелуін қамтамасыз етеді.

Траметиниб монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде:

- резектабельді емес немесе метастаздық BRAF V600 гені мутацияланған меланомасы бар пациенттерді емдеу үшін.

Траметинибпен емдеуді ісікке қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана бастау және жүргізу керек.

Ішке.

Мекинист® препаратын монотерапияда немесе дабарафенибпен біріктіріп қолдануды бастар алдында әрбір пациентте мақұлданған немесе валидацияланған тест көмегімен BRAF V600 генінің мутациясының дәлелдемесін алу қажет.

Мекинист® препаратын дабрафенибпен қолданған кезде соңғысын дабрафенибті қолдану жөніндегі нұсқаулықтың «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінде көрсетілген дозаларда қолдану керек.

Дозалары

Мекинист® препаратының ұсынылған дозасы монотерапияда да, дабрафенибпен біріктіргенде де тәулігіне 1 рет ішке 2 мг құрайды. Дабрафенибтің ұсынылған дозасы траметинибпен үйлестіре қолданған кезде күніне екі рет 150 мг құрайды.

Мекинист® препаратының таблеткасын тамақ ішерден кемінде бір сағат бұрын немесе одан 2 сағат өткеннен кейін стақан сумен ұрттай отырып, ішке қабылдау керек. Мекинист® препаратының таблеткаларын шайнауға немесе сындыруға болмайды. Мекинист® препаратын дабрафенибпен біріктіріп қолданған кезде Мекинист® препаратының бір реттік дозасын тәулігіне 1 рет күн сайын белгілі бір уақытта дабрафенибтің таңғы немесе кешкі дозасымен қабылдау ұсынылады.

Егер Мекинист® препаратын қабылдағаннан кейін пациент құсатын болса, пациент бұл дозаны қайтадан қабылдамауы керек, бірақ келесі жоспарлы дозаны қабылдағаны жөн.

Қабылданбай қалған дозалар

Мекинист® препаратының кезекті дозасын қабылдауды өткізіп алған кезде қабылданбаған дозаны жоспарланған келесі қабылдауға дейін 12 сағаттан артық уақыт қалса ғана қабылдау керек. Егер дабрафенибтің дозасы қабылданбай қалған болса, онда траметиниб дабрафенибпен үйлестіре қабылданады, дабрафенибтің дозасын келесі жоспарлы дозаға дейін 6 сағаттан астам уақыт қалса ғана қабылдау керек.

Емдеудің ұзақтығы

Пациенттер траметинибпен емделуді пайдасы тиген сәтке дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғастырғаны жөн.

Дозаны түзету

Монотерапия және дабрафенибпен біріктіріп қолдану

Жағымсыз реакциялар дамыған кезде емдеуді тоқтата тұру, дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін (1-кестені және 2-кестені қараңыз).

Жалпақ жасушалы тері обыры (ЖЖТО) немесе пайда болған бастапқы меланома сияқты жағымсыз реакцияларға байланысты дозаны түзету ұсынылмайды (толығырақ ақпарат дабрафенибтің қысқаша сипаттамасында келтірілген).

1-кесте: Мекинист® препаратының дозасын азайтудың ұсынылатын кезең-кезеңдік сызбасы

2-кесте. Жағымсыз реакциялардың ауырлық дәрежесіне байланысты Мекинист® препаратының дозасын түзету сызбасы

*Жағымсыз құбылыстардың ауырлық дәрежесі Жағымсыз құбылыстар ауырлығының стандартты критерийлерінің шкаласы бойынша бағаланады (CTC-AE), 4.0 нұсқасы.

Мекинист® препаратын дабрафенибпен біріктіріп қолдануға байланысты жағымсыз құбылыстар туындаған кезде, төменде сипатталғандардан басқа жағдайларда, бір мезгілде екі препараттың да дозасын азайту, емдуді үзіліс немесе толық тоқтату керек.

Тек қана дабрафенибтің дозасын түзету мынадай жай-күйлер дамыған жағдайда қажет:

• қызба;

• увеит.

Дозаны түзету жөніндегі ұсыныстар дабрафенибті қолдану жөніндегі нұсқаулықта келтірілген.

Тек қана Мекинист® препаратының дозасын түзету мынадай жай-күйлер дамыған жағдайда қажет:

• сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СҚЛФ) төмендеуі,

• торқабық веналарының окклюзиясы (ТВО) және торқабықтың пигменттік эпителийінің ажырауы (ТПЭА);

• пневмонит және өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА).

Таңдап алынған жағымсыз реакциялар үшін дозаны модификациялаудағы өзгешеліктер (препараттардың біреуінің ғана дозасы төмендетілетін кез)

Пирексия

Траметиниб дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, және пациенттің температурасы ≥ 38,5 °C болғанда, дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз, онда дабрафениб үшін дозаны модификациялауға сипаттама бар. Дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, траметинибтің дозасын түзету қажет емес.

Увеит

Увеит кезінде көздің қабынуын тиімді жергілікті құралдардың көмегімен бақылауға алуға болатындай болса, дозаны модификациялау қажет емес. Егер увеит жергілікті көз дәрілеріне реакция бермесе, көздің қабынуы басылғанша дабрафенибті қолдануды тоқтату керек, ал содан кейін дозаны бір деңгейге төмендетіп, дабрафенибті қолдануды қайта жаңғырту керек. Дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, траметинибтің дозасын модификациялау қажет емес.

RAS мутациясы бойынша оң, терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер

RAS мутациясы бар терілік емес қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде дабрафенибпен емді жалғастырмастан бұрын, пайда мен қауіп арақатынасын бағалау керек. Дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, траметинибтің дозасын модификациялау қажет емес.

QT аралығының ұзаруы

Егер емдеу кезінде QTc аралығы 500 мсек асса, Дабрафенибтің қысқаша сипаттамасын қараңыз (4.2 бөлімі), онда дабрафениб дозасының модификациялары сипатталған. Дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, траметинибтің дозасын модификациялау қажет емес.

СҚЛФ төмендеуі, сол жақ қарыншаның дисфункциясы

Лықсыту фракциясының көрсеткіші төменгі қалып шегінен аз болып, СҚЛФ бастапқы деңгейден 10 %-дан артық симптомсыз абсолютті төмендеген жағдайда Мекинист® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Мекинист® препаратын дабрафенибпен біріктіріп қолданған кезде дабрафенибпен емді сол дозамен жалғастыруға болады. СҚЛФ қалпына келген кезде жай-күйді мұқият бақылай отырып, Мекинист® препаратын 1 деңгейге төмендетілген дозада қабылдауды жаңғыртуға болады.

Сол жақ қарыншаның функциясы 3 немесе 4 дәрежеде бұзылуы дамығанда немесе СҚЛФ қайталанған қалпына келмейтін төмендеуі кезінде Мекинист® препаратын толық тоқтату керек.

Торқабық веналарының окклюзиясы (ТВО) және торқабықтың пигменттік эпителийінің ажырауы (ТПЭА)

Мекинист® препаратымен ем аясында көз өткірлігінің төмендеуі, анық көрмеу немесе көрмей қалу сияқты шағымдар мен симптомдар пайда болған жағдайда (монотерапияда да, дабрафенибпен біріктіргенде де) тез арада офтальмологиялық тексеру жүргізу керек. ТВО анықталған жағдайда Мекинист® препаратымен емді дереу тоқтату керек.

ТПЭА диагностикаланған жағдайда жоғарыдағы 2-кестеде сипатталған траметинибтің дозасын түзету сызбасын сақтау керек. Мекинист® препаратын дабрафенибпен біріктіріп қолданған кезде соңғысының дозасын түзету қажет емес («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

ТПЭА диагностикаланған жағдайда Мекинист® препаратымен емдеуді төмендегі сызбада сипатталғандай жүргізу керек (3-кестені қараңыз).

3-кесте. ТПЭА дамыған кезде Мекинист® препаратының дозасын түзету сызбасы

Пневмонит және өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)

ӨИА немесе пневмонитке күдік туған пациенттерде, оның ішінде жөтелді, ентігуді, гипоксияны, плевралық жалқықты немесе инфильтраттарды қоса, жаңа немесе үдемелі симптомдары мен белгілері бар пациенттерде клиникалық тексеру жүргізгенге дейін Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Препаратты қабылдауға байланысты ӨИА немесе пневмонит диагнозы расталса, Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Мекинист® препаратының балалар мен жасөспірімдердегі (18 жасқа толмаған) қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Жас жануарларға жүргізілген зерттеулер траметинибтің ересек жануарларда байқалмаған жағымсыз құбылыстарын анықтады.

65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажет емес. 65 жастан кіші пациенттерде дозаны жиірек түзету қажет болуы мүмкін (Жоғарыдағы 1 және 2-Кестені қараңыз).

Бүйрек функциясы жеңіл және орташа дәрежеде бұзылған пациенттерде Мекинист® препаратының дозасын түзету қажет емес. Зерттеу деректері бойынша бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежеде бұзылуының траметиниб фармакокинетикасына елеулі ықпалы анықталған жоқ. Мекинист® препаратын бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде қолдану жөніндегі клиникалық деректердің болмауына байланысты, бұл санаттағы пациенттерде дозаны түзету қажеттілігі анықталмаған. Бұл санаттағы пациенттерде препаратпен емдеуді сақтықпен жүргізу керек.

Бауыр функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған пациенттерде Мекинист® препаратының дозасын түзету қажет емес. Зерттеу деректері бойынша траметиниб клиренсінің және, сәйкесінше, оның экспозициясының бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі осындайлардан елеулі айырмашылығы болған жоқ. Мекинист® препаратын бауыр функциясы орташа және ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде қолдану жөніндегі клиникалық деректердің болмауына байланысты, бұл санаттағы пациенттерде бастапқы дозаны түзету қажеттілігі анықталмаған. Бұл санаттағы пациенттерде препаратпен емдеуді сақтықпен жүргізу керек.

Клиникалық зерттеу деректері

Мекинист® препаратымен монотерапия

Мекинист® препаратымен күніне 1 рет 2 мг дозада монотерапияның қауіпсіздігі жөніндегі бірікккен деректер метастаздық меланомасы бар 329 пациент қатысқан клиникалық зерттеулердің негізінде алынған. Траметинибті қолданған кездегі ең жиі ЖР (≥ 20 %) мыналар болды: бөртпе, диарея, шаршағыштық, шеткері ісіну, жүрек айну және акне тәрізді дерматит. Траметинибті клиникалық зерттеулерде диарея және бөртпе сияқты ЖР симптоматикалық емдеу жүргізілді («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

ЖР ағзалар мен ағзалар жүйесінің MedDRA жіктеуіне сәйкес топтастырылған, әрбір топ шегінде кездесу жиілігінің кему ретімен көрсетілген. Кездесу жиілігіне баға беру үшін мынадай критерийлер пайдаланылған: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 - < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 - < 1/100).

Өте жиі

- жүрек айну, құсу, ауыздың құрғауы, диарея, іш қату, іштің ауыруы

- жөтел, ентігу

- бөртпе, акне тәрізді дерматит, терінің құрғақтығы, қышыну, алопеция

- артериялық гипертензия, қан кетуb

- шаршағыштық, шеткері ісінулер, пирексия

- аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы

Жиі

- сусыздану

- аса жоғары сезімталдықа

- анық көрмеу, көз айналасының ісінуі, көрудің бұзылуы

- анемия

- сол жақ қарыншаның дисфункциясы, лықсыту фракциясының төмендеуі, брадикардия, жүректің жиырылу жиілігінің азаюы

- лимфалық ісіну

- пневмонит

- стоматит

- эритема, алақан-табан синдромы, беткейлік жарылу, терінің жарылуы

- беттің ісінуі, шырышты қабықтардың қабынуы, астения

- фолликулит, паранихия, теріасты шелінің қабынуы, пустулезді бөртпе

- аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес

- колит, асқазан-ішек жолының тесілуі

- рабдомиолиз

- жүрек жеткіліксіздігі

- өкпенің интерстициальді ауруы

a Қызба, бөртпе, бауыр трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы және көрудің бұзылуы сияқты симптомдармен білінуі мүмкін

b Құбылыстар мыналарды шектеусіз қамтиды: мұрыннан қан кету, нәжісте жаңа шыққан қанның болуы, қызыл иектің қанағыштығы, гематурия, тік ішектен геморроидальді қан кету, асқазаннан, қынаптан, конъюнктивадан, бассүйек ішінен қан кету және емшаралардан кейін қан кету.

Траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде

Дабрафениб пен Тафинлар препараты біріктірілген емінің қауіпсіздігін бағалау тәулігіне 2 рет 150 мг дозада дабрафениб пен тәулігіне 1 рет 2 мг дозада траметинибті ішке қабылдаған BRAF генінің мутациясымен резектабельді емес немесе метастаздық меланомасы бар пациенттердің қатысуымен екі клиникалық зерттеу аясында жүргізілді. Траметинибпен біріктірілімде дабрафениб қолдану кезінде ең жиі туындайтын ЖР (≥ 20 %) қызба, қажу, жүрек айну, бас ауыру, қалтырау, диарея, бөртпе, артралгия, гипертензия, құсу және жөтел болды.

Клиникалық зерттеулер аясында дабрафенибпен және траметинибпен біріктірілген ем жүргізгенде тіркелген ЖР төменде келтірілген.

Өте жиі

- жүрек айну, құсу, диарея, іш қату, іштің ауыруы

- бас ауыру, бас айналу

- тәбеттің төмендеуі

- жөтел

- қажу, қалтырау, астения, шеткері ісіну, пирексия

- қышыну, бөртпе, акне тәрізді дерматит, терінің құрғақтығы

- артралгия, миалгия, аяқ-қолдың ауыруы

- артериялық гипертензия, қан кетуd

- несеп шығару жолдарының инфекциялары, назофариингит

- нейтропения

- аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы

Жиі

- ауыздың құрғақтығы, стоматит

- ентігу

- анық көрмеу, көрудің бұзылуы

- теріасты шелінің қабынуы, фолликулит, паранихия, пустулезді бөртпе

- шырышты қабықтардың қабынуы, тұмау тәрізді ауру, беттің ісінуі

- эритема, актиникалық кератоз, түнде терлеу, гиперкератоз, алопеция, алақан-табан синдромы, терінің зақымдануы, гипергидроз, панникулит, беткейлік жарылулар

- папилломаc, себореялық кератоз, жұмсақ сүйелдер (жұмсақ фибромалар), жалпақ жасушалы тері обырыb

- бұлшықеттердің түйілуіа, креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы

- брадикардия, лықсыту фракциясының төмендеуі

- жүректің жиырылу жиілігінің төмендеуі

- гипотензия

- анемия, тромбоцитопения, лейкопения

- сусыздану, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия

- қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес

- хориоретинопатия, увеит, тор қабықтың ажырауы, көз айналасының ісінуі

- пневмонит

- колит, асқазан-ішек жолының тесілуі

- бүйрек функциясының бұзылуыа, нефрит

- жаңа біріншілік меланома

- лимфалық ісінуа

- препаратқа аса жоғары сезімталдық

a MEK116513 зерттеулеріндегі қауіпсіздік бейіні тұтас алғанда MEK115306-дағы қауіпсіздік бейініне ұқсас, тек мынадай жайттарды қоспағанда: 1) Келесі жағымсыз реакциялардың MEK115306-мен салыстырғанда жиілік санаты жоғарырақ болды: бұлшықеттердің түйілуі (өте жиі); бүйрек функциясының бұзылуы және лимфалық ісіну (жиі); бүйрек функциясының жедел бұзылуы (жиі емес); 2) Келесі жағымсыз реакциялар MEK116513 зерттеулерінде туындады, бірақ MEK115306-да жоқ: жүрек жеткіліксіздігі, сол жақ қарыншаның дисфункциясы, өкпенің интерстициальді ауруы, рабдомиолиз (жиі емес).

b ЖЖТО: терінің ЖЖО in situ (Боуэн ауруы) және кератокарцинома

c Папиллома, тері папилломасы

d Бассүйек ішілік қан кетуді және өліммен аяқталатын қан кетуді қоса, әртүрлі ағзалардан қан кету

Таңдап алынған жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Жаңа қатерлі түзілімдер

Траметиниб дабрафенибпен біріктіріліп қолданылған кезде, терінің және басқа ағзалардың жаңа қатерлі түзілімдері туындауы мүмкін. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Қан кету

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілімде қабылдайтын пациенттерде қатты қан кетулерді және өліммен аяқталатын қан кетулерді қоса, қан кету жағдайлары туындады. Қан кетулердің көпшілігі жеңіл болды. Дабрафенибпен үйлестіріп траметинибпен емдеген кездегі өліммен аяқталған бассүйек ішілік қан құйылулар MEK115306 зерттеуде 1% (3/209) пациенттерде және MEK116513 зерттеуде < 1% (3/350) пациенттерде туындады. Қан кету қаупі антиагреганттық дәрілерді немесе антикоагулянттарды бір мезгілде қолданған кезде жоғарылауы мүмкін. Егер қан кету пайда болса, пациентті клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу керек.

СҚЛФ төмендеуі / сол жақ қарынша дисфункциясы

Траметиниб монотерапияда немесе дабрафенибпен үйлестіріп қолданылған кезде СҚЛФ төмендететіні хабарланған. Клиникалық зерттеулерде сол жақ қарынша дисфункциясының, жүрек жеткіліксіздігінің және СҚЛФ төмендеуінің бірінші пайда болуына дейінгі уақыт медианасы 2-ден 5 айға дейін құрады. III фазадағы 2 клиникалық зерттеуде СҚЛФ төмендеуі траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған 6 – 8% пациенттерде сипатталды, мұнда жағдайлардың көпшілігі симптомсыз және қайтымды болды. СҚЛФ нақты мекемеде белгіленген төменгі қалып шегінен төмен пациенттер траметинибтің клиникалық зерттеулеріне қосылған жоқ. Сол жақ қарыншаның функциясын бұзуы мүмкін патологиялары бар пациенттерде, траметинибті сақтықпен қолдану керек.

Пирексия

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен үйлестірген клиникалық зерттеулерде пирексияның пайда болғаны туралы хабарланды; алайда пирексияның жиілігі мен ауырлығы біріктірілген ем кезінде артады. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Бауыр тарапынан құбылыстар

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен үйлестірген клиникалық зерттеулерде бауыр тарапынан жағымсыз құбылыстар туралы хабарланды. Бауыр тарапынан ЖҚ арасында ең жиісі АЛТ және АСТ деңгейінің жоғарылауы болды, және олардың көпшілігі 1 немесе 2 дәрежеде болды. Траметинибпен монотерапия үшін бауыр тарапынан көрсетілген жағымсыз құбылыстардың 90% -дан астамы емдеудің алғашқы 6 айында пайда болды. Бауыр тарапынан құбылыстар клиникалық зерттеулерде бауыр функциясына төрт аптада бір рет мониторинг арқылы анықталды. Траметинибті монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, 6 ай бойы әр төрт апта сайын бауыр функциясына мониторинг жүргізу ұсынылады. Бауыр функциясына мониторингті, егер оған клиникалық көрсетілімдер бар болса, одан кейін де жалғастыруға болады.

Артериялық гипертензия

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен үйлестіріп қабылдау бұған дейін артериялық гипертензиясы бар немесе онсыз пациенттерде артериялық қысымның көтерілуімен астасатыны туралы хабарланды. Артериялық қысымды бастапқы күйінде өлшеу керек және емдеу кезінде қадағалау керек, қажет болған жағдайда артериялық гипертензияны стандартты емнің көмегімен бақылауға алу керек.

Өкпенің иинтерстициальді ауруы (ӨИА)/Пневмонит

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде ӨИА немесе пневмонит дамуы мүмкін. ӨИА немесе пневмонитке күдік туған пациенттер, жөтелді, ентігуді, гипоксияны, плевралық жалқықты немесе инфильтраты қамтитын жаңа немесе үдемелі өкпе белгілері мен симптомдары бар пациенттерді қоса, клиникалық диагностикалық зерттеу жүргізілгенге дейін траметинибпен емделуден тартына тұруы керек. Емдеуге байланысты ӨИА немесе пневмонит диагнозы қойылған пациенттерде траметинибпен емдеуді біржола тоқтату керек.

Көрудің бұзылуы

Траметинибпен емдеген кезде ТПЭА және ТВО қоса, көрудің бұзылуымен астасқан бұзылыстар пайда болуы мүмкін. Анық көрмеу, көз өткірлігінің төмендеуі сияқты симптомдар және басқа  көру құбылыстары траметиниб қолданылған клиникалық зерттеулерде сипатталды.

Бөртпе

Бөртпе траметинибпен монотерапиядағы зерттеулерде шамамен 60% пациенттерде және траметиниб пен дабрафенибтің үйлестірілген зерттеулерінде шамамен 25% пациенттерде байқалды – MEK115306 және MEK116513. Аталған жағдайлардың көпшілігі 1 және 2 дәрежеде болды және емдеуді тоқтатуды немесе дозаны азайтуды қажет еткен жоқ.

Рабдомиолиз

Траметинибтің өзін немесе дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз болғаны айтылған. Рабдомиолиздің белгілері мен симптомдары тиісті клиникалық баға беруге және көрсетілімдер бойынша емдеуге негіз болуы тиіс.

Панкреатит

Траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде панкреатиттің пайда болғаны хабарланды. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуы дамығаны туралы хабарланды. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Пациенттердің ерекше популяциялары

Егде жастағы пациенттер

Траметинибті III фазадағы зерттеуде операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде (n = 211), 49 пациенттің (23%) жасы ≥ 65  болды, ал 9 пациенттің (4%) жасы ≥ 75 жас болды. Жағымсыз құбылыстарды (ЖҚ) және күрделі жағымсыз құбылыстарды (КЖҚ) бастан өткерген субъектілердің пайызы 65 жастан кіші және ≥ 65 жастағы субъектілерде ұқсас болды. 65 жастан кіші пациенттерге қарағанда, жасы ≥ 65 болатын пациенттерде дәрілік препаратты біржола тоқтатуға, дозаны азайтуға және емдеуді тоқтата тұруға әкелетін ЖҚ зор ықтималдықпен дамыды.

Операция жасауға келмейтін немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде траметиниб дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған III фазадағы MEK115306 (n = 209) және MEK116513 (n = 350) зерттеулерде, 56 пациент (27%) және 77 пациент (22%) тиісінше, ≥ 65 жаста болды; 11 пациент (5%) және 21 пациент (6%), тиісінше, ≥ 75 жаста болды. Екі зерттеуде де жағымсыз құбылыстарды (ЖҚ) бастан өткерген пациенттер пайызы, < 65 жастағы және ≥ 65 жастағы пациенттерде ұқсас болды. 65 жастан кіші пациенттерге қарағанда, жасы ≥ 65 болатын пациенттерде дәрілік препаратты біржола тоқтатуға, дозаны азайтуға және емдеуді тоқтата тұруға әкелетін ЖҚ зор ықтималдықпен дамыды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы жеңіл және орташа дәрежеде бұзылған пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясы ауыр бұзылған пациенттерде траметинибті сақтықпен қолдану керек.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясы бұзылуының ауырлығы орташа дәрежедегі немесе бауыр функциясы ауыр бұзылған пациенттерде траметинибті сақтықпен қолдану керек.

• траметинибке немесе препараттың басқа да компоненттеріне жоғары сезімталдық

Монотерапия

Траметиниб көбінесе гидролиздік ферменттер эстеразалар (мысалы, карбоксилэстеразалар) ықпалынан болуы әбден мүмкін деацетилдену арқылы метаболизденетіндіктен, оның фармакокинетикасына басқа препараттардың метаболизмдік өзара әрекеттесу арқылы ықпал ету ықтималдығы аз.

Траметинибтің дәрілік препараттарды метаболиздейтін ферменттерге, және тасымалдаушы ақуыздарға ықпалы

in vitro және in vivo алынған деректер негізінде, траметиниб басқа дәрілік препараттардың фармакокинетикасына цитохром изоферменттерімен немесе тасымалдаушы ақуыздармен өзара әрекеттесу арқылы елеулі ықпал етпейді. In vitro, траметиниб CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 және CYP3A4 изоферменттерінің тежегіші емес. In vitro траметиниб CYP2C8, CYP2C9 және CYP2C19 изоферменттерінің тежегіші, CYP3A4 изоферментінің индукторы және OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp және BCRP тасымалдаушы ақуыздарының тежегіші болып табылады. Алайда, траметинибтің дозасының аздығы мен жүйелі экспозициясының аздығына орай клиникалық тәжірибеде қолданған кезде, in vitro-мен салыстырғанда, траметиниб бұл изоферменттердің немесе тасымалдаушы ақуыздардың in vivo тежегіші немесе индукторы емес деп саналады. Траметинибті тәулігіне 1 рет 2 мг дозада көп рет қолдану CYP2C8 және CYP3A4 субстраты дабрафенибтің, оны бір реет қолданғаннан кейін, Cmax және AUC ықпал еткен жоқ.

Басқа дәрілік препараттардың траметинибке ықпалы

in vitro және in vivo деректер, басқа препараттардың траметинибтің фармакокинетикасына ықпал етпеуі мүмкін екенін көрсетеді. Траметиниб цитохром жүйесі изоферменттері немесе BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 және MATE1 ақуыз тасымалдаушылары үшін субстрат болып табылмайды. In vitro траметиниб Pgp субстраты болып табылады, алайда траметинибтің пассивті түрде өту қабілетінің айқындығын және биожетімділігі жоғарылығын ескергенде, Pgp тежеудің траметинибке клиникалық елеулі ықпал ету ықтималдығы аз. CYP3A4 изоферментінің индукторларын бір мезгілде қолдану көп рет қолданған кезде траметинибтің экспозициясына ықпал еткен жоқ. Траметинибті дабрафенибпен, CYP3A4 изоферментінің индукторымен, қайталап бір мезгілде қолданғаннан кейін траметинибтің Cmax және AUC оны монотерапияда қолданған кездегі экспозициясына сәйкес келді, бұл CYP3A4 изоферментінің индукторы траметинибтің экспозициясына ықпал етпейтінін айғақтайды.

Дабрафенибті тәулігіне 2 рет 150 мг дозада және траметинибті тәулігіне 1 рет 2 мг дозада көп рет бір мезгілде қолдану дабрафенибтің немесе траметинибтің Cmax және AUC клиникалық мәні бар өзгерістеріне әкелген жоқ. Дабрафенибтің басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі туралы ақпарат дабрафенибті қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілген.

Тағамдық өзара әрекеттесу

Тамақпен бір мезгілде қабылдаған кезде траметинибтің сіңірілуі өзгеретіндіктен, Мекинист® препаратын тамақтан кемінде 1 сағат бұрын немесе 2 сағат өткен соң қабылдау керек.

BRAF V600 мутациясының бар екенін растайтын валидацияланған тест

Мекинист® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі BRAF V600 мутациясы жоқ пациенттерде зерттелмеген.

BRAF тежегіштерімен салыстырғандағы траметинибпен монотерапия

Траметинипен монотерапия BRAF V600 мутациясы бойынша оң, операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде клиникалық зерттеуде BRAF тежегішімен емдеумен салыстырылған жоқ. Зерттеулерді өзара салыстыру негізінде өміршеңдік және үдемелі емес өміршеңдік туралы мәліметтер траметинибтің және BRAF тежегіштерінің тиімділігінің ұқсастығын айғақтайтын сияқты; алайда объективті жауабы бар пациенттердің жалпы пайызы BRAF тежегіштерін алған пациенттер арасындағыға қарағанда траметиниб алған пациенттер арасында төмен болды.

BRAF тежегішімен ем кезінде ауруы үдеген пациенттерде траметинибтің дабрафенибпен үйлестірілуі

Траметинибтің дабрафенибпен үйлестірілімін қабылдаған пациенттер туралы шектеулі деректер бар, олардың ауруы мұның алдында BRAF тежегішімен емдеген кезде үдеген. Аталған деректер мұндай пациенттерде үйлестірудің тиімділігі төмен болуы мүмкін екенін көрсетеді. Сондықтан, пациенттердің бұған дейін BRAF тежегішін алған популяциясында траметинибтің дабрафенибпен үйлесімін тағайындар алдында емдеудің басқа тәсілдерін қарастыру керек. BRAF тежегіштерімен ем кезінде үдегеннен кейінгі емдеу режимдерінің реті анықталмаған.

Мидағы метастазалары бар пациенттердегі траметинибтің дабрафенибпен үйлесімі

Мидағы метастазаланған BRAF V600 мутациясы бойынша оң меланомасы бар пациенттерде траметинибтің дабрафенибпен үйлесімінің қауіпсіздігі мен тиімділігіне баға берілген жоқ.

Жаңа қатерлі түзілімдер

Траметиниб дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, терінің және басқа ағзалардың жаңа қатерлі түзілімдері туындауы мүмкін.

Жалпақ жасушалы тері обыры (ЖЖТО)

Траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде ЖЖТО жағдайлары туралы хабарланған (кератоакантоманы қоса). ЖЖТО жағдайларын хирургиялық алып тастау жолымен емдеуге болады, және емдеуді модификациялау қажет емес. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Жаңа біріншілік меланома

Траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде жаңа біріншілік меланома пайда болғаны туралы хабарланды. Жаңа біріншілік меланома жағдайларын хирургиялық алып тастау жолымен емдеуге болады, және емдеуді модификациялау қажет емес. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер

Дабрафениб өзінің әсер ету механизмі негізінде RAS мутациясы бар терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер қаупін арттыруы мүмкін. Траметиниб дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, дабрафенибтің қысқаша сипаттамасын қараңыз (4.4 бөлімі). RAS мутациясы бойынша оң болған жаңа қатерлі түзілімдер кезінде траметиниб дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, емдеуге ешқандай модификация қажет емес.

Қан кету

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен үйлестіріп қабылдайтын пациенттерде қатты қан кетулерді және өліммен аяқталатын қан кетулерді қоса, қан кету жағдайлары туындады. Қан кетулердің көпшілігі жеңіл болды. Дабрафенибпен үйлестіріп траметинибпен емдеген кездегі өліммен аяқталған миға қан құйылулар MEK115306 зерттеуде 1% (3/209) пациенттерде және MEK116513 зерттеуде < 1% (3/350) пациенттерде туындады. Аталған клиникалық зерттеулерде бірінші геморрагиялық құбылыс басталғанға дейінгі уақыт медианасы траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қолданған екі зерттеуде де 94 күнді құрады. Мидағы тұрақсыз және/немесе симптоматикалық метастазалары бар немесе тромбоциттер құрамы төмен (< 75 000) пациенттерде мұндай құбылыстардың даму мүмкіндігі анықталмаған, өйткені осындай патологиясы бар пациенттер клиникалық зерттеуге қатыстырылмаған. Қан кету қаупі антиагреганттық дәрілерді немесе антикоагулянттарды бір мезгілде қолданған кезде жоғарылауы мүмкін. Егер қан кету пайда болса, пациентті клиникалық көрсетілімдер бойынша емдеу керек.

СҚЛФ төмендеуі, сол жақ қарыншаның дисфункциясы

Клиникалық зерттеулерде Мекинист® препаратын қабылдаған пациенттерде СҚЛФ төмендегені байқалған. Мекинист® препаратымен монотерапияда немесе дабрафенибпен біріктіріп ем қабылдаған пациенттерде сол жақ қарынша дисфункциясының, жүрек жеткіліксіздігінің және СҚЛФ төмендеуінің дамуына дейінгі уақыт медианасы 2-ден 4-5 айға дейін құрады. Сол жақ қарынша функциясының бұзылуымен қатар жүруі мүмкін аурулары бар пациенттерде, Мекинист® препаратын сақтықпен қолдану керек.

Барлық пациенттерде препаратпен емді бастар алдында СҚЛФ баға беру, сондай-ақ емдеуді бастағаннан кейін 8 апта бойы мезгіл-мезгіл, әрі қарай препаратпен емдеу барысында клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылау жүргізу керек.

Пирексия

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен үйлестірген клиникалық зерттеулерде қызбаның пайда болғаны туралы хабарланды. Пирексияның жиілігі мен ауырлығы біріктірілген ем кезінде артады (дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз).

Траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде пирексия қатты қалтыраумен, сусызданумен және гипотензиямен қатар жүруі мүмкін, кейбір жағдайларда бүйрек функциясының жедел бұзылуына әкелуі мүмкін.

Траметиниб дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, және пациенттің температурасы ≥ 38,5 °C болғанда, дабрафениб дозасын модификациялау үшін дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Дабрафенибпен үйлестіріліп қолданылған кезде, траметинибтің дозасын модификациялау қажет емес.

Артериялық гипертензия

Бұрыннан артериялық гипертензиясы бар немесе онсыз пациенттерде Мекинист® препаратын қолданған кезде артериялық қысымның көтерілу эпизодтары байқалды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Препаратпен емді бастар алдында артериялық қысымды өлшеу керек және әрі қарай емдеу кезінде бақылау керек, қажет болған жағдайда артериялық гипертензияны стандартты емнің көмегімен бақылауға алу керек.

Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)/ пневмонит

Клиникалық зерттеулерде Мекинист® препаратымен емделген 2,4 % пациенттерде ӨИА немесе пневмонит дамыды; барлық пациенттер ауруханаға жатуы керек болды. ӨИА немесе пневмониттің алғаш білінуіне дейінгі уақыт медианасы 160 күнді құрады (60-тан 172 күнге дейін).

ӨИА немесе пневмонитке күдік туған пациенттерде, оның ішінде жөтелді, ентігуді, гипоксияны, плевралық жалқықты немесе инфильтраттарды қоса, жаңа немесе үдемелі симптомдары мен белгілері бар пациенттерде клиникалық тексеру жүргізгенге дейін Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Препаратты қабылдауға байланысты ӨИА немесе пневмонит диагнозы расталса, Мекинист® препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Бөртпе

Бөртпе траметинибпен монотерапиядағы зерттеулерде шамамен 60% пациенттерде және траметиниб пен дабрафенибтің үйлестірілген зерттеулерінде шамамен 25% пациенттерде байқалды – MEK115306 және MEK116513 (4.8 бөлімді қараңыз). Аталған жағдайлардың көпшілігі 1 және 2 дәрежеде болды және емдеуді тоқтатуды немесе дозаны азайтуды қажет еткен жоқ.

Рабдомиолиз

Мекинист® препаратын қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз жағдайлары сипатталған, кейбір жағдайларда пациенттер препаратты қабылдауды жалғастыра алды. Ауырлау жағдайларда ауруханаға жатқызу, препаратпен емдеуде үзіліс жасау немесе толық тоқтату қажет болды. Рабдомиолиздің белгілері мен симптомдары пайда болған кезде тиісті тексеру және емдеу жүргізілуі керек.

Көрудің бұзылуы

Мекинист® препаратын қолданған кезде хориоретинопатияны, ТПЭА және ТВО қоса, көру бұзылыстарының дамығаны байқалды. Клиникалық зерттеулерде көру мүшесі тарапынан анық көрмеу, көз өткірлігінің төмендеуі сияқты симптомдар, және басқа құбылыстар байқалды. Мекинист® препаратын анамнезінде ТВО бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды.

Препаратпен емді бастар алдында мұқият офтальмологиялық тексеру жүргізу және клиникалық тұрғыда қажет болса оны ем кезінде қайталау керек. Препаратпен ем алған пациенттерде көрудің бұзылуына шағымдар пайда болған жағдайда қосымша офтальмологиялық тексеру жүргізу керек. Торқабықтың зақымдануы анықталған жағдайда препаратпен емдеуді дереу тоқтату және көздің торқабығы ауруларының маманына қаралу керек. ТВО бар пациенттерде Мекинист® препаратымен емдеуді толық тоқтату керек.

ТПЭА пайда болған жағдайда 3-кестеде көрсетілген дозасын түзету сызбасын ұстану керек. («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Бөртпе

Бөртпе клиникалық зерттеулерде Мекинист® препаратымен монотерпаия алған шамамен 60% пациенттерде және Тафинлар препаратымен біріктірілген ем алған 25% пациенттерде байқалды. Көп жағдайларда бөртпенің ауырлығы 1 және 2 дәрежеде болды және емдеуді тоқтатуды немесе дозаны азайтуды қажет еткен жоқ.

Тереңдегі веналар тромбозы (ТВТ)/өкпе артериясының эмболиясы (ӨАЭ)

ТВТ және ӨАЭ Мекинист® препаратымен монотерапияда немесе Тафинлар препаратымен біріктіріп емдегенде дамуы мүмкін. ТВТ және ӨАЭ симптомдары туындаған жағдайда дереу медициналық көмекке жүгіну керек.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Клиникалық зерттеулерде траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде бүйрек функциясының бұзылуы анықталды. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Панкреатит

Клиникалық зерттеулерде траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде панкреатиттің дамығаны туралы хабарланды. Дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

QT аралығының ұзаруы

Егер емдеу кезінде QT аралығы 500 мсек артса, дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Бауыр тарапынан бұзылыстар

Мекинист® препараты қолданылған клиникалық зерттеулерде бауыр тарапынан ЖР байқалды. Мекинист® препаратымен емді бастағаннан кейін 6 ай бойы әр 4 апта сайын бауыр функциясына бақылау жүргізу ұсынылады. Әрі қарай бауыр функциясын бақылауды клиникалық көрсетілімдер бойынша жалғастыруға болады.

Асқазан-ішек бұзылыстары

Траметинибті монотерапияда және дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған пациенттерде, өліммен аяқталуды қоса, колиттің және асқазан-ішек жолының тесілуінің дамығаны туралы хабарланды. Траметинибпен монотерапияда және дабрафенибпен үйлестіріп емдеуді дивертикулитті қоса асқазан-ішек жолы тесілуінің, асқазан-ішек жолындағы метастазаның қауіп факторлары бар пациенттерде және анамнезінде асқазан-ішек жолы тесілуінің анықталған қаупі бар препаратты қатар қолданған пациенттерде сақтықпен жүргізу керек.

Траметиниб дабрафенибпен біріктірілімде

Мекинист® препаратын монотерапияда және дабрафенибпен біріктірілген ем құрамында қабылдаған пациенттерде қызбаның пайда болғаны байқалды, мұндайда аталған ЖР көбінесе біріктірілген емді қолданған кезде білінді.

Тәулігіне 2 рет 150 мг дозада дабрафенибті тәулігіне 1 рет 2 мг дозада Мекинист® препаратымен біріктіріп қолданған кезде жағдайлардың жартысында қызбаның алғашқы эпизодтары біріктірілген емнің алғашқы айында байқалды, мұндайда біріктірілген ем алған шамамен 1/3 пациенттерде қызбаның 3 немесе одан көп эпизодтары байқалды. Аталған

жағдай айқын дірілмен, сусызданумен және артериялық гипотензиямен қатар жүруі мүмкін, сирек жағдайларда жедел бүйрек жеткіліксіздігі дамуы мүмкін. Қызбаның ауыр эпизодтары кезінде және одан кейін қан сарысуындағы креатинин концентрациясын және бүйрек функциясының басқа да көрсеткіштерін бақылау керек. Инфекциялық емес фебрильді ауыр қызба жағдайлары байқалған. Препаратты клиникалық зерттеулерде қолданған кезде аталған жағдайлар дабрафенибтің дозасын түзету және/немесе демеуші ем қолдана отырып емді тоқтатат тұру арқылы сәтті басылды («Қолдану тәсілі және дозалары»бөлімін қараңыз).

Фертильділік

Траметинибті монотерапияда немесе дабрафенибпен үйлестіріп қабылдаған адамдардан алынған деректер жоқ. Жануарларда фертильділікті зерттеу жүргізілмеген, бірақ аналықтардың ұрпақ өрбіту ағзаларында жағымсыз әсерлер байқалды. Траметиниб адамдарда фертильділікті бұзуы мүмкін.

Траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдайтын еркектер

Дабрафенибті қабылдаған жануарларда сперматогенезге әсер ететіні байқалған. Траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қабылдайтын еркектер сперматогенездің бұзылуының қайтымсыз болуы мүмкін әлеуетті қаупі туралы хабардар етілуі тиіс. Қосымша ақпаратты дабрафенибтің қысқаша сипаттамасынан табуға болады.

Бала туу жасындағы әйелдер /әйелдерге арналған контрацепция

Бала туу жасындағы әйелдерге траметинибпен емделу кезінде және емделуден кейін 4 ай бойы контрацепцияның тиімділігі жоғары түрін қолдану ұсынылады.

Қазіргі уақытта траметиниб гормональді контрацептивтерге ықпал ете ме, жоқ па, белгісіз. Жүктіліктің алдын алу үшін, гормональді контрацепция қолданатын әйелдерге, траметинибпен емделу кезінде және траметинибпен емделуді тоқтатқаннан кейін 4 ай бойы қосымша немесе баламалы әдісті қолдану ұсынылады.

Дабрафенибпен бір мезгілде қолдану гормональді контрацептивтердің тиімділігін азайтуы мүмкін, сондықтан, траметинибті дабрафенибпен үйлестіріп қолданған кезде контрацепцияның баламалы әдісін, мысалы, бөгеттік әдісті қолдану керек. Қосымша ақпаратты дабрафенибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан табуға болады.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде траметинибтің талапқа сай және талапқа сай бақыланатын зерттеулері жоқ. Жануарлардағы зерттеулер тұқым өрбіту функциясына уыттылығын көрсетті (5.3 бөлімін қараңыз). Траметинибті жүкті әйелдерге немесе бала емізетін аналарға қолданбау керек. Егер траметиниб жүктілік кезінде қолданылса, немесе пациент әйел траметинибті қабылдау кезінде жүкті болса, пациент әйелге шарана үшін әлеуетті қаупі туралы хабарлау керек.

Емшек емізу кезеңі

Траметинибтің адамның емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Көптеген дәрілік препараттар адамның емшек сүтіне бөлінетіндіктен, емшек еметін балаға қауіптілігін жоққа шығаруға болмайды. Емшек емізудің бала үшін пайдасын және емнің әйел үшін пайдасын ескере отырып, емшек емізуді тоқтату, немесе траметинибпен емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдануы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Траметиниб көлік құралдарын басқару және әртүрлі механизмдерді пайдалану қабілетіне елеусіз ықпал етеді. Пациенттің ойланып баға беруді, қимыл және когнитивті дағдыларын қажет ететін міндеттерді орындау қабілетіне баға берілетін кезде, пациенттің клиникалық жай-күйі және жағымсыз реакциялардың бейіні ескерілуі тиіс. Пациенттер іс-әрекетіне кедергі болуы мүмкін қажу, бас айналу немесе көрудегі қиындықтардың әлуетті ықтималдығы туралы білуі тиіс.

Тәулігіне 1 рет 4 мг-ден асатын Мекинист® препаратын қолдану жағдайлары клиникалық зерттеулерде тіркелмеген. Клиникалық зерттеулер аясында траметинибті тәулігіне 1 рет 4 мг дозада ішке және одан кейінгі 2 күн ішінде тәулігіне 1 рет 10 мг жүктеме дозаны қолдану зерттелді.

Шығарылу түрі және қаптамасы

30 таблеткадан алюминий фольга мен полиэтиленнен жасалған қорғағыш терможелімденетін төсемі, балалардың ашуынан қорғайтын бұралып жабылатын қақпағы бар тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған мөлдір пластик құтыға салынады. Әрбір құтыда құрғатқыш силикагель болады.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Түпнұсқалық қаптамасында, тоңазытқышта жарықтан және ылғалдан қорғалған жерде, 2 °–ден 8 ºС-ге дейінгі температурада сақтау керек. Ылғал сіңіргішті алып тастамау керек!

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

2 жыл

Препаратты қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолданбау керек.

Рецепт арқылы

Өндіруші

ГлаксоСмитКляйн Маньюфэкчуринг С.п.А., Италия

Қаптаушы

Глаксо Веллком С.А., Испания

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігін тіркеуден кейін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

Қазақстандағы Новартис Фарма Сервисэз АГ филиалы

050051 Алматы қ-сы, Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

CDS (2015-PSB/GLC-0774-s) of 06.10.2015, SMPC of 21.04.2016